Американские ученые из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли окончательно выяснили, как белок - переносчик эфиров холестерина (CETP) обеспечивает трансфер холестерина из «хороших» липопротеинов высокой плотности (HDLs) в «плохие» липопротеины низкой плотности (LDLs). Это открывает новые пути для дизайна более безопасных и эффективных CETP-ингибиторов нового поколения, которые могли бы предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
(1) CETP проникает в HDL. (2) Образование пор с обоих концов CETP. (3) Поры сопрягаются с полостью в CETP, образуя канал для трансфера холестерина, (4) что приводит к уменьшению HDL в размере. (Иллюстрация Gang Ren / Berkeley Lab.)
Возглавляет научную группу, которая первой записала структурное представление взаимодействий CETP с HDLs и LDLs, Ган Жэнь, специалист по электронной микроскопии и физик-материаловед из Лаборатории Лоуренса в Беркли. Полученные ею структурные отображения и структурный анализ подтверждают гипотезу о том, что холестерин передаётся из HDLs в LDLs через туннель, проходящий через центр молекулы CETP.
По словам исследователей, CETP - это небольшая (53 kDa) асимметричная молекула, напоминающая банан с клиновидным N-терминальным доменом и сферическим C-терминальным доменом. Учёные обнаружили, что N-терминал проникает в HDL, в то время как С-терминал взаимодействует с LDL. Структурный анализ позволил им выдвинуть гипотезу о том, что это тройное взаимодействие способно генерировать усилие, которое скручивает терминалы, образуя поры с обоих концов CETP. Поры, в свою очередь, сопрягаются с центральной полостью в молекуле CETP, формируя туннель, который и служит своего рода акведуком для движения холестерина из HDL.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
Сердечно-сосудистые заболевания (в основном атеросклероз) остаются главной причиной ранней смертности в США и мире. Повышенные уровни LDL-холестерина и (или) пониженные - HDL-холестерина в плазме крови, со своей стороны, являются основными факторами риска при развитии сердечной недостаточности. Именно поэтому создание эффективных CETP-ингибиторов стало очень популярным фармакологическим подходом к лечению сердечно-сосудистых хворей. Но, несмотря на высочайший клинический интерес к CETP, до сего дня о механизме холестеринового трансфера между липопротеинами мало что было известно. Оставалось неясным даже то, как именно CETP связывается с этими липопротеинами.
Г-н Жэнь поясняет, что очень сложно изучать механизмы работы CETP, используя стандартные структурно-имиджинговые методы, поскольку взаимодействие с CETP меняет размер, форму и даже состав липопротеинов, в особенности HDL. Его группа смогла добиться успеха благодаря методу электронной микроскопии с негативным контрастом, оптимизированный протокол которого был разработан учёным и его коллегами для изображения того, как CETP взаимодействует со сферическими частицами HDL и LDL. Специальная техника обработки полученных фотоизображений позволила создать трёхмерную реконструкцию молекулы CETP и аддукта CETP-HDL. Моделирование динамики системы дало возможность рассчитать молекулярную подвижность CETP и предсказать изменения, связанные с трансфером холестерина.
По словам Ган Жэня, созданная модель в общих чертах описывает механизм, по которому происходит трансфер холестерина. Это действительно важный шаг навстречу разработке рационального дизайна CETP-ингибиторов нового поколения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
